Ses premières oeuvres, la Madone et l'Annonciation de 1474 (église Saint-François d'Arezzo), et la Flagellation de 1475 témoigneront très tôt de cette transition.
Le pape Sixte IV nommera le Pérugin à la tête chantier de la chapelle Sixtine qui sera inauguré le 15 août 1483. Ce vaste chantier réunira Botticelli (les Épreuves de Moïse), Ghirlandaio (l'Appel de saint Pierre et de saint André), Cosimo Rosselli (l'Adoration du Veau d'or, le Sermon sur la montagne, la Cène ), Luca Signorelli (le Testament, Mort de Moïse), le Pérugin (la Remise des clefs à Saint Pierre) et le Pinturicchio (Moïse et Sephora en Égypte, le Baptême du Christ, fresques auxquelles collaborera le Pérugin).
Signorelli partira ensuite Città di Castello, où il exécutera l'Adoration des Mages (1482), puis à Florence, où Laurent de Médicis lui commandera une Madone (1490) et un Triomphe de Pan. Cette dernière oeuvre, conservée au Staatliches Museum de Berlin, sera détruite en 1945.
| Ayant travaillé avec Bartolomeo della Gatta
Elève de Piero della Francesca
Au service de Sixte IV et Laurent Ier de Médicis (le Magnifique)
En relation avec Cosimo Rosselli, Bernardino di Betto (Il Pinturicchio), Michelangelo di Lodovico Buonarroti Simoni (Michel-Ange), Alessandro di Mariano dei Filipepi (Sandro Botticelli), Pietro di Cristoforo Vannucci (Le Pérugin) et Domenico di Tommaso Curradi di Doffo Bigordi (Domenico Ghirlandaio)
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