Grand constructeur, il entreprend la réalisation des châteaux de Chambord, Villers-Cotterêts, Saint-Germain-en-Laye et Madrid à Neuilly. Il aménage les châteaux de Blois et de Fontainebleau dans le nouveau style italien. Galant homme et homme de très grande taille, sans doute plus de deux mètres, il entretient des relations avec la comtesse de Chateaubriand de 1516 à 1528 et avec la duchesse d'Estampes à partir de 1538.
Roi tout puissant, à l'égal de Louis XIV, il laisse derrière lui un royaume moderne et centralisé. Il contrôle le pouvoir des grands, des parlements et des corps intermédiaires et impose son autorité à l'église à la suite du Concordat signé avec le pape en 1516. Il contribuera à l'unification du royaume en confisquant les biens du connétable de Bourbon en 1531 et en imposant le français comme langue unique par L'édit de Villers-Cotterêts en 1539.
Tolérant dans un premier temps à l'égard de la Réforme, il durcira sa position à la suite de l'affaire des Placards en 1534. Il fera pendre l'imprimeur humaniste Etienne Dolet pour hérésie et athéisme et n'empêchera pas la persécution des Vaudois en 1545. Le sens de la mesure lui permettra d'éviter de tomber dans la rigidité orthodoxe qui paralyse l'Espagne ou dans l'anarchie qui règne dans le Saint-Empire allemand.
Il s'entoure de conseillers compétents, notamment sa mère, Louise de Savoie, qui aura une grande influence sur ses décisions jusqu'à sa mort, en 1531. A son accession, il rêve de conquérir l'Italie en reprenant dans un premier temps le Milanais perdu par son prédécesseur. Les adversaires suisses, alliés du Duc de Milan, furent surpris par l'habileté de manoeuvre de l'armée française, et la bataille décisive eut lieu à Marignan en 1515, près de Milan. François Ier remportera une victoire éclatante et se fera adouber chevalier par Bayard sur le champ de bataille. Cette victoire lui permettra de conclure la paix avec le pape Léon X et avec les Suisses avec qui il signe une paix perpétuelle. Il tient ainsi à l'écart de cette région Charles Ier d'Espagne.
L'accession de ce dernier au trône impérial, en 1519, au cours de laquelle il prendra le nom de Charles Quint, ouvre une nouvelle période de conflits. François Ier tentera vainement de faire alliance avec les Anglais lors de l'entrevue du Camp du Drap d'or en 1520.
Il perdra le Milanais après sa défaite à La Bicoque où périt Bayard, en partie en raison de la défection du connétable de Bourbon. Les armées impériales envahissent la Provence mais doivent battre en retraite devant la résistance des Marseillais. La contre attaque est un échec. François Ier est battu à Pavie en 1525 et emprisonné à Madrid. Il doit alors abandonner la suzeraineté sur la Flandre, ses prétentions sur le Milanais et Naples et céder la Bourgogne. Libéré en 1526, il rejette le traité et reprend la guerre après avoir mis à pied la ligue de Cognac avec l'aide du pape Clément VII, de Ludovic Sforza et de Venise. Ce nouvel épisode guerrier ne désignera aucun vainqueur. La paix des Dames est finalement signée le 3 août 1529 à Cambrai. Charles Quint renonce à la Bourgogne et François Ier à l'Italie.
Toujours avide de conquête, François Ier fera alliance avec les princes protestants allemands en 1531 et avec sultan ottoman Soliman II le Magnifique, en 1536. Une escadre franco-turque s'empare de Nice en 1543 et la France remporte la victoire de Cérisoles en 1544. La même année, il abandonne la suzeraineté sur la l'Artois et la Flandre et abandonne la Savoie lors du traité de Crépy-en-Laonnois.
Durant le règne de François Ier, Jacques Cartier parviendra à l'embouchure du Saint-Laurent et Verrazano reconnaîtra les rives de l'Amérique du Nord.
| Ayant sous ses ordres Pierre Mangot, Pierre Lescot, Francesco Primaticcio (le Primatice) et Léonardo di Ser Piero da Vinci (Léonard de Vinci)
En relation avec Maximilien Ier de Habsbourg
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