Sa maîtresse, Diane de Poitiers, âgée de vingt ans de plus que lui, jouira d'une grande influence. Elle sera faite duchesse du Valentinois. La rivalité entre le duc de Guise et le connétable de Montmorency marquera le règne du souverain.
Le roi renforcera les pouvoirs des secrétaires d'Etat afin d'asseoir son autorité. Il imposrae une stricte observance de la religion catholique à tous ses sujets de crainte de voir son pouvoir d'affaiblir. Il créera la "Chambre ardente" en 1547, afin de punir les Réformés du ressort du Parlement de Paris. Douze habitants de Langres seront brûlés en 1548 et sept parisiens en 1549. L'Edit de Châteaubriant instaurera la création d'une "Chambre ardente" dans tous les Parlements de Province. Les Edits de Compiègne (1557) et celui d'Ecouen (1559) ordonneront d'envoyer au bûcher les hérétiques qui ne pourront présenter des certificats d'orthodoxie.
Allié aux Turcs et aux princes allemands protestants, Henri II occupera les trois évêchés de Metz, Toul et Verdun en 1552. François de Guise repoussera Charles Quint devant les remparts de Metz en 1523. Les deux souverains signeront la paix de Vaucelles qui devait assurer la paix durant cinq ans. Henri II le dénoncera l'année suivante. Montmorency sera battu à Saint-Quentin en 1557, mais le duc de Guise reprendra la ville de Calais en 1558, après deux siècles d'occupation anglaise.
Les caisses vides pousseront le roi a signer la paix désastreuse de Cateau-Cambrésis, en 1559. La France renoncera à plusieurs territoires du Nord et de l'Est, au Montferrat ainsi qu'à la Corse, la Savoie, la Bresse, le Piémont et l'Italie. Le roi parviendra à conserver Calais et les Trois-Évêchés. Henri II décédera en 1559, d'un coup de lance reçu au cours d'un tournoi donné à l'occasion des fêtes organisées pour célébrer le traité de Cateau-Cambrésis.
| Ayant sous ses ordres Philibert de l'Orme, Philibert Delorme, Pierre Lescot et Jean Bullant
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