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Elle subira l'influence du duc François de Guise et du cardinal Charles de Lorraine, oncles de Marie Stuart qui a épousé son fils François II durant le bref passage au pouvoir de ce dernier entre 1559 et 1560. Son rôle deviendra prépondérant lorsqu'elle prendra la régence de son deuxième fils, Charles IX, encore enfant lorsqu'il est désigné à la succession. Elle sera nommée gouvernante de France par le Conseil privé.
Femme habile, entourée de fidèles dont certains viennent d'Italie, elle doit affronter de nombreux ennemis, notamment les protestants malgré sa relative tolérance. La reine très superstitieuse est entourée des mages et autres prédicateurs. Elle reprendra la politique active de mécénat initiée par François Ier et fera venir à la cour des artistes parmi lesquels Philibert Delorme, le Primatice et Germain Pilon. Elle entreprendra des travaux de construction et d'embellissement des châteaux de Montceaux près de Meaux, de Saint-Maur, de Chenonceaux et des Tuileries à Paris.
Le rapprochement esquissé entre les catholiques conduits par les de Guise, le connétable de Montmorency et le maréchal de Saint-André et les protestants emmenés par Antoine de Bourbon, Condé et l'Amiral de Coligny échoue au colloque de Poissy en août et septembre 1561. Catherine de Médicis et son chancelier, Michel de l'Hôpital, accorde malgré tout, par L'édit de Janvier, une grande liberté religieuse aux protestants en 1562. La guerre civile durera plusieurs années malgré la paix signée à Amboise en 1563. L'édit de Saint-Germain en 1570, qui amnistie les réformés, tente une nouvelle réconciliation. Coligny revient à la cour ou il prend un grand ascendant sur le roi. Déçue et inquiète, Catherine de Médicis ne fera rien pour empêcher le massacre de la nuit de Saint-Barthélemy, le 24 août 1572, au cours de laquelle l'amiral est assassiné.
Confrontée à une conjoncture économique souvent difficile, notamment en raison de mauvaises récoltes successives, Catherine de Médicis bénéficiera de la paix à ses frontières en raison des préoccupations intérieures de ses voisins. Les Anglais sont mobilisés par la question écossaise et l'Espagne doit faire face à la révolte des Morisques en 1568 et à l'agitation en Flandre.
Son fils Henri III prend le pouvoir en 1574. Catherine de Médicis laissera derrière elle plus de six mille lettres.
| Filiation |  |  |
Mariée à Henri II en 1533
| Relations |  |  |
| Elément(s) en relation |  |  |
Châtelet-Les Halles
Commanditaire

 | Colonne Elément d'architecture Jean Bullant (1572) |
Le Marais
Commanditaire
Musée du Louvre
Modèle
Commanditaire
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| Lieu(x) en relation |  |  |
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