Ce pharaon poursuit l'oeuvre de son père et maintien la domination égyptienne dans la région en prenant la tête de deux campagnes militaires, l'une en Nubie, l'autre en Palestine. Il disparaît prématurément. Thoutmosis II et Hatchepsout n'auront pas d'héritiers mâles mais une fille, Néférou Rê. Le roi aura par ailleurs un fils d'une épouse secondaire, Thoutmosis III qui épousera sa demi-soeur Néférou Rê.
Thoutmosis III est trop jeune pour succéder à son père. Hatchepsout épouse alors son énergique et ambitieux neveu et exerce la régence avant de se faire couronner et prendre la titulature de pharaon. Thoutmosis III n'assumera qu'un rôle de corégent dépourvu de pouvoirs. La nouvelle reine justifie cette usurpation en mettant entre parenthèses le règne de son époux, Thoutmosis II, et en s'inventant une corégence avec son père Thoutmosis Ier. Ce " texte de la jeunesse d'Hatchepsout " se trouve dans le temple funéraire qu'elle se fera construire à Deir el-Bahari.
La reine s'entoure d'une poignée de hauts dignitaires compétents et dévoués parmi lesquels son architecte et intendant Senenmout qui sera chargé de l'éducation de sa fille Neferure. On compte, dans son entourage, Pouym Rê, deuxième prophète d'Amon et grand architecte également, Nehesy, chancelier qui prendra la tête de l'expédition commerciale en direction du pays du Pount, et Hapouseneb, son vizir et grand prêtre d'Amon qui supervisera l'essentiel des grands travaux et des expéditions. L'Egypte connaît une période de grande prospérité marquée par une activité commerciale intense en direction de l'Asie, du Sinaï et du Pount. Les frontières s'étendent alors des cataractes supérieures du Nil en Nubie jusqu'à l'Euphrate en Asie.
L'expédition en direction du pays du Pount, "pays de dieu" à l'intérieur de la Mer Rouge à proximité l'Éthiopie actuelle, revêt un caractère essentiellement commercial. Le pays regorge de parfums et d'huiles de sycomore, d'ébène et de bois aromatiques, d'or, d'ivoire, de fourrures et d'animaux. Le trésor rapporté ira enrichir celui de Karnak où elle fera construire le Saint des Saints, la Chapelle Rouge et deux obélisques "doigts des dieux" dont l'un est encore dressé. Les vestiges de l'autre porte l'inscription suivante : "Tous les pays étrangers me sont soumis. Ma frontière Sud atteint la région du Pount, celle de l'Est les marais d'Asie. Les habitants du Sinaï sont sous ma domination. À l'Ouest, mon Royaume s'étend jusqu'au Manu. Je domine la Libye. Je règne sur les Bédouins, les habitants du désert. On m'apporte la myrrhe du Pount...". Les représentations du deuxième portique du temple de Deir el-Bahari, également appelé portique du Pount, retracent les expédions en direction des mines du Sinaï et du Pount.
Les travaux entrepris durant son règne concerneront également la restauration des monuments détruits par les Hyksos, la construction d'une chapelle en grès et de deux obélisques en l'honneur de Khnoum à Eléphantine, l'aménagement d'une grotte à Spéos Artemidos en Moyenne Égypte consacrée à la déesse Pachet et surtout son temple funéraire de Deir el-Bahari que les Egyptiens nommaient "djéer djéserou" (le magnifique des magnifiques), taillé dans le roc d'une montagne et composé de trois terrasses. Elle fera aménager une tombe entre la Vallée des rois et la Vallée des reines dans laquelle on trouvera un sarcophage en quartzite jaune. Cette construction sera abandonnée après son couronnement et remplacée par une tombe dans creusée dans la Vallée des Rois.
Les circonstances de sa mort restent inconnues. L'empressement de son successeur à faire disparaître l'essentiel des traces du règne de sa tante plaide malgré tout pour une disparition violente dans le cadre d'une révolution de palais.
| Ayant sous ses ordres Senmout et Djehoutynéfer Contemporaine de Djéhouty
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