Il obtiendra l'annulation de son mariage avec Blanche, malgré l'attachement qu'il lui portait, en invoquant l'argument d'une trop proche parenté qui avait déjà été retenu lors de la séparation entre Louis VII et Aliénor d'Aquitaine. Ne pouvant prétendre à une quelconque parenté réelle, Charles revendiquera une relation consanguine spirituelle prévue par le droit canonique. Mahaut d'Artois, mère de son épouse, était également sa marraine. Son épouse Blanche était donc sa soeur spirituelle. Charles IV épousera alors Marie de Luxembourg qui décédera alors qu'elle était enceinte. Le troisième mariage sera le bon. Charles épousera Jeanne d'Evreux, sa cousine, qui lui donnera une première fille, morte prématurément, puis une fille posthume.
Le roi devra composer avec la noblesse et le clergé, notamment ceux de Paris, qui exigeront un certain nombre de réformes. Les charges financières et judiciaires accordées gratuitement seront restituées. Les pouvoirs des officiers de la Chambre des Comptes, du Parlement, des Requêtes de l'hôtel, de la Chancellerie et du Châtelet seront encadrés. L'action des réformateurs n'aura qu'un effet limité sur la bureaucratisation et ne pourra empêcher l'intrusion des bourgeois parisiens et auvergnats ainsi que des compagnies italiennes. Le manque chronique d'argent donnera lieu à de nouveaux impôts, notamment de la dîme levée avec l'accord du pape. Les biens des financiers italiens seront confisqués. L'octroi de chartes de communes permettra de combler les finances vacillantes.
Charles IV prononcera la confiscation de la Guyenne en 1324, faute d'avoir reçu l'hommage du roi anglais Édouard II. Le Sud-Ouest sera alors le théâtre de nombreux conflits armés. Charles IV, profitant de la faiblesse de la royauté anglaise imputable à sa soeur Jeanne la Louve, imposera 50 000 marcs d'indemnité de guerre et 60 000 livres de relief. Les terres seront occupées à titre de garantie.
La noblesse de France, dépourvue d'héritier mâle en ligne directe à la mort de Charles IV, confiera le trône au représentant de la branche cadette des Valois. Philippe VI, premier roi de cette dynastie, sera contesté par le roi d'Angleterre et celui de Navarre qui revendiquaient leurs droits. Le conflit donnera naissance à la guerre de Cent ans.
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