Très doué dans l'exécution de fresques, Domenico saura intégrer les apports de la Renaissance dans son oeuvre influencée par ses contemporains italiens et flamands. Ce peintre travaillera essentiellement pour de riches clients de Florence.
Le pape Sixte IV nommera le Pérugin à la tête chantier de la chapelle Sixtine qui sera inauguré le 15 août 1483. Ce vaste chantier réunira Botticelli (les Épreuves de Moïse), Ghirlandaio (l'Appel de saint Pierre et de saint André), Cosimo Rosselli (l'Adoration du Veau d'or, le Sermon sur la montagne, la Cène ), Luca Signorelli (le Testament, Mort de Moïse), le Pérugin (la Remise des clefs à Saint Pierre) et le Pinturicchio (Moïse et Sephora en Égypte, le Baptême du Christ, fresques auxquelles collaborera le Pérugin). Ghirlandaio peindra également une oeuvre, aujourd'hui disparue, pour la Bibliothèque vaticane.
L'artiste témoignera d'un réel talent pour restituer le caractère véridique de ce qu'il voit. Son oeuvre sera une évocation authentique de l'ancienne Florence et des personnages qu'il représentera, qu'il s'agisse de scènes (La vie de la Vierge et de saint Jean-Baptiste, à Santa Maria Novella de Florence) ou de portraits (Le vieillard avec un enfant, Musée du Louvre). Il participera en 1483, avec Botticelli, le Pérugin et Filippino Lippi, à la décoration de la villa de Laurent de Médicis à Spedaletto. Ses oeuvres principales seront la décoration de la chapelle familiale des Sasseti à Santa Trinita de Florence et du choeur de Santa Maria Novella (1485-1490).
| Elève de Cosimo Rosselli
Au service de Laurent Ier de Médicis (le Magnifique) et Sixte IV
Professeur de Domenico Puligo, Francesco Granacci et Michelangelo di Lodovico Buonarroti Simoni (Michel-Ange)
En relation avec Luca d'Egidio di Luca di Ventura (Luca Signorelli), Cosimo Rosselli, Bernardino di Betto (Il Pinturicchio), Filippino Lippi, Alessandro di Mariano dei Filipepi (Sandro Botticelli) et Pietro di Cristoforo Vannucci (Le Pérugin)
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