Il s'inscrira au barreau de Lyon entre 1873 et 1877 avant d'intégrer la Préfectorale. Il exercera les fonctions de sous-préfet de Lapalisse, Montbrison, Langres et Fontainebleau, puis deviendra préfet de l'Indre en 1185 avant d'être nommé secrétaire général de la Préfecture de police à Paris, le 26 novembre 1886. Il occupera, entre 1890 et 1893, les fonctions de préfet de la Loire, puis celles de préfet de la Seine-et-Oise. Il remplacera Henry Lozé, le préfet de police démissionnaire, le 11 juillet 1893. Il restera en place jusqu'à sa nomination au poste de gouverneur général de l'Algérie, en octobre 1897. Waldeck-Rousseau le rappellera à la préfecture de police vingt mois plus tard. Louis Lépine y terminera sa carrière qui prendra fin le 29 mars 1913.
Le préfet Lépine montera la brigade fluviale, développera les brigades cyclistes, dotera les gardiens de la paix d'un bâton blanc et d'un sifflet, équipera la voie publique de 500 avertisseurs téléphoniques pour alerter les pompiers, réorganisera la réglementation de la circulation en instaurant les sens uniques et les sens giratoires et encouragera les débuts de la police scientifique de Bertillon. Emile Laurent, préfet hors cadre et secrétaire général de la préfecture de police, l'alertera sur le marasme des petits fabricants de jouets et d'articles de Paris. Louis Lépine créera, en 1901, un concours doté d'un prix de 100 francs pour relancer ce secteur d'activité. Monsieur Chasle obtiendra la première récompense pour son «jeu des oeillets» face à 370 concurrents.
Louis Lépine écrira dans ses "Souvenirs" : "Un préfet de police qu'on ne voit pas, dont on ne connaît pas la physionomie par les caricatures des journaux, qu'on n'a pas coudoyé dans les rues, avec lequel on n'a pas échangé quelques propos, ce préfet-là peut avoir toutes les qualités du monde ; pour le Parisien, il lui en manquera toujours une : ce n'est pas son homme."
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