Il rencontrera, vers 1640, un élève de Van Dyck du nom de Pedro de Moya qui l'initiera à la technique flamande. Murillo subira ensuite l'influence ténébreuse de Zurbarán et de Ribera. Certains historiens pensent qu'il étudiera, au cours d'un séjour à Madrid entre 1648 et 1650, les principales oeuvres le la Collection royale. Sa Vierge au rosaire de 1645 est l'oeuvre la plus ancienne qui lui est attribuée. Les franciscains de Séville lui passeront commande d'une série de tableaux la même année. Ces peintures sont aujourd'hui dispersées. La Mort de sainte Claire est exposée au Musée de Dresde et la Cuisine des anges à celui du Louvre. Murillo décédera des suites d'une chute faite alors qu'il peignait le Mariage mystique de sainte Catherine de Sienne, pour les capucins de Cadix.
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