La Lombardie, plus proche des régions italiennes de l'Europe du Nord, deviendra le centre politique et culturel de la Péninsule après le retour des papes d'Avignon (1376) et le schisme qui en découlera (1378-1417).

Milan sera dominé, au cours du XVème siècle, par le "gothique international". Les Sforza seront alors les mécènes les plus importants. Venise restera soumise à l'influence byzantine en raison de ses échanges commerciaux avec le bassin méditerranéen. Florence, démocratie depuis le XIIème siècle, confiera aux bourgeois élus le soin de passer les grandes commandes. La Première Renaissance sera un mouvement essentiellement porté par cette bourgeoisie qui s'opposera au conservatisme de la noblesse et le clergé.

Donatello, Brunelleschi et Masaccio seront les membres éminents de la première génération d'artistes de la Renaissance. Leur pensée reposera sur la foi dans les fondements théoriques de l'art et sur leur conviction que celui-ci ne pourra survivre qu'en progressant. Ils s'efforceront de reconstituer le processus créatif des artistes de l'antiquité plutôt que d'imiter leurs oeuvres. Cette révolution artistique, aspirant à une profonde compréhension de la nature, s'accompagnera de recherches dans les domaines de la perspective, des proportions et de la lumière. Alberti, dans son traité De Pictura (De la peinture) de 1425, deviendra le théoricien de cette perspective renaissante.

Le concours pour la deuxième porte en bronze du baptistère de Florence, en 1401, sera considéré comme l'acte fondateur de la Renaissance artistique. Ghiberti et Donatello seront les initiateurs d'une sculpture permettant la représentation naturelle d'un grand nombre de figures placées dans un espace totalement nouveau. Donatello fera revivre la statue en pied. La jambe d'appui, tendue, libérera la jambe libre, détendue, à l'exemple des antiques. Filippo Brunelleschi tournera le dos, vers 1420, à l'architecture gothique et s'inspirera de l'architecture antique de Rome. Les oeuvres de Masaccio, à partir de 1424, deviendront la référence d'une peinture qui dominera le XVème siècle, par sa représentation de l'espace et des corps.

Berceau de la pensée artistique de la Renaissance, Florence sera traversée par de nombreux courants artistiques à la fin des années 1430. Fra Angelico dotera la peinture sacrée d'une valeur humaniste, Masaccio explorera les capacités mimétiques de l'art et Uccello construira des univers fantastiques. Piero della Francesca tentera d'unifier les oppositions formelles et de proposer une synthèse. Il aura recours aux mathématiques pour rationaliser la perception du monde et proposer de nouvelles théories. Les derniers soubresauts du gothique, qui se manifesteront vers 1450, ne résisteront pas à l'apparition de nouveaux peintres qui adopteront la ligne aux dépens du modelé. Botticelli, Filippino Lippi et Luca Signorelli, encouragés par une bourgeoisie en quête de reconnaissance, deviendront les chantres de ce revirement artistique. La décoration de la chapelle du Palazzo Médici, par Gozzoli, en sera un parfait exemple.

Une nouvelle concurrence entre Florence, Milan, Urbino, Ferrare, Venise, Padoue, Mantoue, Rimini et Naples donnera naissance à plusieurs élans novateurs. Ces derniers adopteront un certain consensus sur des notions de base, telles que la proportion, le "contrapposto" et la perspective.