Cette rue, qui tire son nom de l'ancien hôtel des Comédiens français situé au n° 14, débute à l'angle des rues Saint-André des Arts et de Buci, pour prendre fin à hauteur du n° 132 du boulevard Saint-Germain.
Baptisée chemin allant à la rivière de Seyne et au Pré aux Clercs en 1502, cette voie prendra successivement les noms de rues des Fossés en 1560, puis Neuve du Fossé au XVIIème siècle, de la Comédie vers 1688, et enfin de rue des Fossés Saint-Germain des Prés.