Séleucos Nicatôr fondera Antioche-sur-l'Oronte vers 300 avant Jésus-Christ. Appelée Epidaphné à l'origine, la ville attirera environ 7000 habitants provenant essentiellement des villages environnants. Les nouveaux citoyens disposeront des droits égaux à ceux des communautés grecque et macédonienne. Pompée, César, Antoine séjourneront à Antioche. Vespasien y sera proclamé empereur, Dioclétien y construira un palais et Constantin des églises. Les Sassanides qui avaient déjà incendié la ville en 260 avant de se heurter aux légions d'Odenath, pilleront une deuxième fois Antioche en 538, sous la conduite de Chosroès. Justinien engagera les travaux de reconstruction au centre d'une d'une enceinte plus réduite. La ville deviendra prospère, grâce à son industrie textile et ses orfèvres qui commerceront dans tout l'Orient, et une ville de plaisirs. Dotée d'un climat favorable, de ressources en eau importantes, de terres fertiles, la cité était également un centre culturel qui comptait de nombreux philosophes. L'hippodrome d'Antioche (502 mètres de longueur sur 75 mètres de largeur), entièrement revêtu de pierres de taille et orné de colonnes de granit venaient du Sinaï, était bordé de tribunes surmontés d'une galerie. Détruit lors du tremblement de terre de 526, l'édifice sera abandonné et servira de carrière pour la reconstruction de la ville.
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