Oaxaca, appelée Huaxyacá par les Aztèques (près du lieu des acacias), sera conquise par les Espagnols en 1521. Elle sera rebaptisée du nom de Oaxaca de Juárez, brillant homme d'Etat né dans la région, en 1872. La vallée recèle de nombreux sites archéologiques parmi lesquels celui de "Monte Albàn", grand centre de cérémonie, forteresse et nécropole des civilisations Olmec, Mixtec et Zapotec. La cathédrale Santo Domingo de la ville d'Oaxaca, qui constitue l'expression la plus prestigieuse de l'art baroque au Mexique, sera par les Dominicains entre 1550 et 1600.
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